Nach den großen Siegen in Kleinasien gibt es als einzige Gefahr Makedonien. Unter König Philipp V betreiben die Makedonier Rüstungen gegen Rom, denn er ist der Überzeugung, dass "noch nicht die Sonne aller Tage untergegangen sei". Rom lässt vorerst die Diplomatie in Aktion treten, eine Stärke der Römer seit Jahrhunderten. Diese bringt Demetrios, den designierten Nachfolger Philipps, auf die Seite der Römer. Der wird jedoch ermordet und an seine Stelle tritt Perseus, ein Gegner Roms, der 179 den Thron besteigt. Er setzt die Politik seines Vorgängers fort und gewinnt zunehmend Sympathien in Griechenland, das offiziell frei, tatsächlich aber mit Rom verbündet ist, die die Römer einst sogar gegen Makedonien zu Hilfe gerufen haben. Doch die Griechen wissen nur, dass es ihnen besser ginge, wenn alles ganz anders wäre als es jetzt ist.
Roms Verbündete sehen ihre Stellung in Gefahr und wenden sich an Rom. Eumenes II, König von Pergamon, besucht 172 Rom und warnt vor Perseus. Auf seiner Rückreise wird ein Attentat auf ihn verübt, das die Römer Perseus anlasten, was Roms Entschlossenheit zum Krieg noch steigert. Perseus gewinnt 171 Epirus offiziell zum Verbündeten.
171 bricht dann der 3. Makedonische Krieg aus, der auch Bellum Persicum genannt wird. Als Erfolge anfangs ausbleiben, steht Rom blamiert da. Perseus rechnet sich daher Chancen auf einen Friedensschluss mit Rom aus, Rhodos versucht im Namen Roms zu vermitteln, doch die Römer lehnen den Vorschlag 168 ab. Noch im selben Jahr entsenden die Römer eine Armee unter Konsul L. Aemilius Paullus, dessen Enkel von P. Cornelius Scipio adoptiert und als P. Cornelius Scipio Aemilianus Africanus minor Numantinus große Erfolge feiern wird. Er durchbricht die makedonischen Linien und erringt am 22. Juni 168 bei Pydna einen vollständigen Sieg.
Makedonien kapituliert nach dieser einzigen verlorenen Schlacht (typisch für hellenistische Staaten). Damit ist die Macht Makedoniens gebrochen, die Schlacht bei Pydna ist die Todesstunde des politischen Hellenismus. Perseus flieht, wird auf Samothrake gefasst und 167 im Triumphzug des Paullus in Rom dem Volk vorgeführt. Er stirbt 165 als letzter König der Antigoniden in Gefangenschaft.
Dennoch gibt es weiter Unruhen im Osten. Antiochos IV versucht den Osten zu hellenisieren, scheitert jedoch dabei. Er wird dabei nicht einmal von seinen Untertanen ernst genommen, die seinen Titel Epiphanes ("der Mensch gewordene Gott") zu Epimanes ("der Wahnsinnige") ändern. Im 6. Syrischen Krieg marschiert er 168 gegen Ägypten und wäre im Fall eines Sieges Herr über das Land am Nil. Die Römer warten noch die Entwicklung der Ereignisse in Makedonien ab, dann fordert der Senat Antiochos ultimativ auf, Ägypten zu räumen, da er ein so mächtiges Reich in Osten nicht dulden will. Unter dem Eindruck des Sieges bei Pydna erfüllt er die römischen Bedingungen. So zeigt sich unmittelbar nach Pydna bereits, dass keine Macht sich Rom mehr in den Weg zu stellen vermag.